無定形固體分散體的噴霧干燥（第一部分）

今天推送第二部分。本文來源見以下截圖


無定形固體分散體的噴霧干燥（第二部分）

Abhishek Singh, Guy Van den Mooter
Drug Delivery and Disposition, KU Leuven, Leuven, Belgium


6.噴霧干燥制備的ASD中的載體

如前所述，載體是固體分散體制劑中最重要的組分之一。它們的選擇影響ASD的微觀性質(zhì)，例如藥物-高分子混溶性、分子間相互作用和與無定形狀態(tài)相關(guān)的各種弛豫。對(duì)其下游加工性能有顯著影響的ASD的宏觀性能也受到載體選擇的影響。載體的選擇需考慮高分子的性質(zhì)，包括化學(xué)組成、分子量、分子結(jié)構(gòu)、溶液/熔體粘度、特定API在聚合物中的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)溶解度、在溶劑中的溶解度、溶解度參數(shù)、熔點(diǎn)、Tg和氫給體/受體數(shù)[47]。從法規(guī)角度來看，添加劑的GRAS狀態(tài)（Generally Recognized as Safe，通常認(rèn)為安全）很重要。根據(jù)組成，固體分散體可分為四代，每代使用特定的載體[108]。第一代結(jié)晶固體分散體利用尿素和糖，如山梨醇和甘露醇作為載體。第二代固體分散體利用了無定形高分子作為載體，這些高分子可以是合成的，例如聚（乙烯基吡咯烷酮）（PVP）、聚乙二醇（PEG）、交聯(lián)聚維酮（PVP-CL）、聚（1-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物）（PVP VA）和聚甲基丙烯酸酯。纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯（HPMC-AS）和其他添加劑如淀粉（玉米淀粉、馬鈴薯淀粉）和糖類（海藻糖、蔗糖、菊粉）也很受歡迎。第三代固體分散體使用表面活性劑，例如聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇（泊洛沙姆）、甘油二苯甲酸酯（Compritol 888 ATO）、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯（Gelucire）、菊粉月桂基氨基甲酸酯（SP1 Inutec）和聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus）。第四代固體分散體采用乙基纖維素、羥丙基纖維素、Eudragit RL、Eudragit RS、聚（環(huán)氧乙烷）（PEO）和聚（丙烯酸）（carbopol）來實(shí)現(xiàn)控釋。果膠和殼聚糖也被用作噴霧干燥的載體。

近年來，載體的過飽和維持能力越來越受到重視，包括濃度和持續(xù)時(shí)間兩個(gè)方面。制劑體外/體內(nèi)溶出后維持高于熱力學(xué)溶解度的過飽和可以促進(jìn)吸收，因此載體的過飽和維持潛力是選擇載體的重要指導(dǎo)因素。許多載體可以通過吸附到晶核表面來抑制沉淀，并通過提供空間位阻和阻止進(jìn)入活性表面來阻礙晶體生長[109]。在下文中，我們將詳細(xì)討論纖維素衍生物和乙烯基高分子，它們因過飽和維持能力而在業(yè)界引起了極大關(guān)注[110]。聚（環(huán)氧乙烷）聚合物及其衍生物也會(huì)被討論，因?yàn)樗鼈兇砹斯虘B(tài)的不同排列結(jié)構(gòu)。

6.1聚環(huán)氧乙烷及其衍生物

用于固體分散體制劑的最廣泛研究的載體之一是聚乙二醇（PEG）。這種合成的半結(jié)晶聚合物的分子量通常在200和300,000之間，盡管ASD僅使用1500和20, 000之間的分子量[111]。特別令人感興趣的是分子量高于4000的PEG，因?yàn)樗鼈冊(cè)谑覝叵挛鼭裥暂^低且為固體。PEG的低熔點(diǎn)（<65 C）以及在水和有機(jī)溶劑中的良好溶解性使它們成為溶劑法和熔融法的良好候選材料。PEG鏈長、分子量和載藥量影響藥物的溶出速率。一些早期研究顯示PEG鏈長和釋放速率成反比[112-114]。但是，這種趨勢(shì)并不普適，因?yàn)榕cPEG 4000相比，PEG 6000包載的格列本脲釋放率更高[115]。與之類似，不同的研究指出了釋放速率對(duì)PEG分子量的不同依賴性[112, 116, 117]。PEG的促進(jìn)溶出是通過將藥物轉(zhuǎn)化為無定形狀態(tài)、形成固溶體和減小粒徑來實(shí)現(xiàn)的。在一項(xiàng)通過溶劑蒸發(fā)制備地西泮和替馬西泮聚乙二醇6000分散體的研究中，由于缺乏上述因素，沒有觀察到優(yōu)于物理混合物的溶出優(yōu)勢(shì)[118]。在另一項(xiàng)研究中，通過PEG 6000將洛哌丁胺轉(zhuǎn)化為部分無定形狀態(tài)并為藥物溶出創(chuàng)造更好的微環(huán)境，提高了溶出速率 [119]。PEG 4000、PEG 8000和PEG 10000也可實(shí)現(xiàn)較高的藥物釋放速率[111]。

PEG結(jié)構(gòu)由七個(gè)化學(xué)單元組成，排列成兩匝螺旋構(gòu)象[120, 121]。PEG單元以層狀形式排列在晶格內(nèi)，鏈以伸展或折疊的形式存在。PEG無定形部分的Tg范圍為﹣98至17°C[122]。值得注意的是，PEG在二氯甲烷和氯仿中以無規(guī)卷曲形式存在，但在水介質(zhì)中以不太有序的螺旋構(gòu)型存在[123]。此外，PEG可以結(jié)晶為鏈完全伸展或折疊一次或兩次的結(jié)構(gòu)[124, 125]。在固體分散體制備過程中，PEG可能會(huì)結(jié)晶。由于結(jié)晶現(xiàn)象取決于熱歷史，而在噴霧干燥的情況下，熱歷史取決于各種工藝參數(shù)，因此可能形成不同的PEG結(jié)構(gòu)。這可能對(duì)API在PEG結(jié)構(gòu)中的排列以及最終的固態(tài)和溶出行為有重要影響。此外，PEG與另一種玻璃形成劑的共噴霧干燥可以改變干燥動(dòng)力學(xué)并影響最終獲得的固體狀態(tài)。當(dāng)乳糖用12% w/w PEG 4000噴霧干燥時(shí)，發(fā)現(xiàn)所得混合物是結(jié)晶的。相反，當(dāng)單獨(dú)噴霧干燥時(shí)，乳糖形成完全無定形的物質(zhì)[126]。由于PEG和水的高親和力，在含有PEG的乳糖系統(tǒng)中干燥時(shí)間需要延長。在另一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)PEG對(duì)噴霧干燥的乳糖/PEG復(fù)合物有明顯的增塑作用[127]。PEG極低的Tg意味著很難獲得完全無定形的PEG并使其穩(wěn)定存在。近年來，人們?cè)絹碓搅私釶EG和藥物是如何相互影響結(jié)晶趨勢(shì)。Zhu等人研究了具有不同理化性質(zhì)和結(jié)晶傾向的API的這種相互影響[128]。聚乙二醇促進(jìn)了布洛芬和非諾貝特的異相成核。苯佐卡因的結(jié)晶速率降低，而氟哌啶醇的結(jié)晶行為不受影響（溶解度可忽略不計(jì)）。熵混合效應(yīng)和苯佐卡因PEG相互作用使結(jié)晶速率降低。另一方面，由于缺乏相互作用，氟哌啶醇結(jié)晶不受影響。苯佐卡因和布洛芬也影響PEG的結(jié)晶趨勢(shì)。Duong等人進(jìn)一步探索了高藥物載量的API對(duì)固體分散體中PEG 6000結(jié)晶動(dòng)力學(xué)的影響[129]。結(jié)果表明，吲哚美辛可以將半結(jié)晶PEG完全轉(zhuǎn)化為無定形態(tài)。此外，增加載藥量對(duì)PEG的穩(wěn)定性有積極影響。盡管這些研究是通過熔融法進(jìn)行的，但這些結(jié)論也適用于噴霧干燥系統(tǒng)。

由于熔點(diǎn)低，噴霧干燥PEG的成功與否取決于制備過程中的出口溫度。使用Buchi 190進(jìn)行噴霧干燥僅適用于乙醇溶液，而不適用于水溶液，因?yàn)楹笳叩某隹跍囟雀遊130]。應(yīng)注意將出口溫度固定在PEG熔點(diǎn)以下，以使PEG固化。較低分子量PEG有輕微的毒性問題，在處方開發(fā)時(shí)應(yīng)注意。

6.2纖維素衍生物

天然纖維素由脫水-D-吡喃葡萄糖單元（AGUs）的長鏈組成。這種生物高分子不溶于水和大多數(shù)常見的有機(jī)溶劑，因?yàn)槠滏溨g存在強(qiáng)烈的分子間和分子內(nèi)氫鍵[131]。因此，通過酯化或醚化對(duì)羥基的修飾可調(diào)節(jié)衍纖維素生物在不同pH條件下溶劑的溶解度，使它們適用于藥物制劑。它們的溶解度取決于取代度（由于每個(gè)葡聚糖單元有三個(gè)羥基，最多為3）、分子量和取代的均勻性。各種纖維素醚衍生物包括甲基-（MC）、乙基-（EC）、羧甲基-（CMC）、羧甲基-（na CMC）、羥乙基-（HEC）、羥丙基-（HPC）、羥丙基甲基-（羥丙甲纖維素/HPMC）和乙基羥乙基-（EHEC）[132]。纖維素酯衍生物包括醋酸酯、醋酸偏苯三酸酯、醋酸鄰苯二甲酸酯（CAP）、HPMC鄰苯二甲酸酯（HPMC-P）、HPMC醋酸琥珀酸酯（HPMC-AS）、醋酸己二酸丙酸纖維素（CAAdP）和羧甲基纖維素醋酸丁酸酯（CMCAB）。α-纖維素的酸處理也獲得部分解聚的產(chǎn)物，即微晶纖維素（MCC）。在這些衍生物中，最廣泛用于改善難溶藥物溶解度的是HPMC、HPMC-AS和HPMCP。由于載體更高的親水性，增加載體的比例會(huì)加速溶出過程。通過噴霧干燥制備不同載藥量的萘普生-HPMC固體分散體，將HPMC含量增加4倍，釋放50%萘普生所需的時(shí)間減少5.7倍[133]。

不同的纖維素衍生物抑制成核、抑制晶體生長和提高難溶藥物溶解速率的能力不同[134]。這種不同的能力可歸因于API在載體中的不同溶解度、過飽和維持能力、不同的分子間相互作用（有時(shí)是立體選擇性的）和取代基比例。溶液狀態(tài)下的結(jié)晶抑制也是藥物溶出和從無定形藥物遞送系統(tǒng)中釋放的關(guān)鍵。用HPMC和HPMC-AS制備了尼泊金丁酯溶脹控釋骨架片[135]。HPMC-AS不僅能更好地保持過飽和度，也是一種更好的基質(zhì)形成劑。這是因?yàn)镠PMC-AS的羧酸部分降低了基質(zhì)中的局部pH，使溶脹改變，使基質(zhì)水化和溶出非常緩慢。Nielsen等人研究了不同配比的呋塞米-HPMC固體分散體在22℃、33% RH和40℃、75% RH下的穩(wěn)定性[136]。HPMC固體分散體在22°C、33%RH下儲(chǔ)存730天依然穩(wěn)定。但是在加速穩(wěn)定性條件下和溶出度研究中，發(fā)現(xiàn)80% w/w %HPMC可有效抑制呋塞米轉(zhuǎn)晶。

Ueda等人研究了取代基比例對(duì)溶液中HPMC-AS結(jié)晶抑制趨勢(shì)的影響[137]。根據(jù)纖維素主鏈上甲基、羥丙基、乙?；顽牾；糠值牟煌〈?，HPMC-AS具有不同的規(guī)格（L、M和H）[138]。乙?；〈黾泳酆衔锏氖杷裕牾；〈黾泳酆衔锏挠H水性。L、M和H規(guī)格的乙?；虹牾；〈龋ㄖ亓堪俜直龋┓謩e為8：15、9：11和12：7。不同規(guī)格的HPMC-AS溶解度隨pH變化而改變，L、M和H規(guī)格分別在pH ≥ 5.5、6.0和6.8時(shí)溶解。HPMC-AS可以是粉末（后綴為F）或顆粒（后綴為G）。HF溶液在抑制卡馬西平分子遷移方面比LF溶液更有效。這種差異源于HPMC-AS （HF）的乙酰基取代基和卡馬西平之間存在疏水相互作用。在HPMC-AS （LF）中沒有檢測(cè)到這種相互作用。值得注意的是，以HPMC-AS為載體時(shí)，結(jié)晶抑制和溶解速率之間的關(guān)系并不友好[139]。用各種藥物，如卡馬西平、硝苯地平、甲芬那酸和地塞米松，測(cè)試了一系列具有不同取代度的特制的HPMC-AS。琥珀?；嚷试降停Y(jié)晶抑制越強(qiáng)，但溶解速率越慢。最近，除了溫度和相對(duì)濕度之外，HPMC-AS的琥珀酰基取代程度也被認(rèn)為是影響噴霧干燥產(chǎn)品穩(wěn)定性的因素[140]。因此與傳統(tǒng)的兩項(xiàng)方程相比，需要一個(gè)包括溫度、相對(duì)濕度和琥珀酰基取代度的三項(xiàng)修正Arrhenius方程來更好地?cái)M合降解動(dòng)力學(xué)。

值得注意的是，顯著的增溶作用并不一定會(huì)提高藥物的滲透性[141]?？R西平-泊洛沙姆407物理混合物溶出時(shí)提供了比噴霧干燥的卡馬西平HPMC-AS無定形固體分散更高的藥物濃度（pH 7.4 , 37°C）。但是，在Caco-2滲透試驗(yàn)中，HPMC-AS無定形固體分散體的滲透性比泊洛沙姆407物理混合物高3倍?？R西平在泊洛沙姆407疏水嵌段中的膠束化使?jié)B透性降低。研究者認(rèn)為，雖然HPMC-AS抑制了卡馬西平的自聚集，并使其穩(wěn)定在自組裝狀態(tài)，但是，它沒有完全結(jié)合藥物，使?jié)B透性增加。

HPMC和HPMCP表現(xiàn)出與尼群地平對(duì)映體的立體選擇性相互作用[75]。以HPMC、HPMCP和PVP為載體，制備尼群地平對(duì)映體固體分散體。PVP在與（+）-尼群地平和（-）-尼群地平相互作用時(shí)無立體選擇性。但是HPMC和HPMCP對(duì)（+）-尼群地平在60°C時(shí)的結(jié)晶速率和50-70°C時(shí)的成核速率的抑制比對(duì)（-）-尼群地平的抑制更明顯。由于含有兩種對(duì)映體的固體分散體的Tg相同，說明其具有相似的分子遷移速率，所以這個(gè)差異歸因于尼群地平和載體之間的立體選擇性相互作用。

載體也可用于穩(wěn)定在特定條件下降解的藥物[142–144]。槲皮素和姜黃素是黃酮類化合物的兩個(gè)例子，它們通過不同的機(jī)理降解。槲皮素在pH ≥ 5的水溶液中快速降解，通過涉及分子氧加成的機(jī)理[145]。姜黃素會(huì)被堿降解，通過含離子過渡態(tài)的逆羥醛縮合的機(jī)理[146]。通過噴霧干燥制備這些藥物與纖維素衍生物如CMCAB、HPMCAS、CAAdP和PVP（作為對(duì)照）的固體分散體[143，144]。纖維素酯基質(zhì)不能在pH 6.8 （24小時(shí)，室溫）下穩(wěn)定槲皮素，而PVP則抑制降解。相反，姜黃素在pH 6.8或7.4時(shí)被纖維素酯基質(zhì)更好地穩(wěn)定。穩(wěn)定性維持的差異歸因于這樣的事實(shí)，即疏水性纖維素酯基質(zhì)可以促進(jìn)槲皮素的降解，包括與非極性氧的反應(yīng)，而它阻礙了涉及姜黃素的離子過渡態(tài)。CMCAB、HPMC-AS和CAAdP的親水性順序?yàn)镠PMC-AS > CMCAB > CAAdP。它們的親水性和其它性質(zhì)的差異使其對(duì)藥物的增溶和穩(wěn)定作用不同。在克拉霉素的噴霧干燥ASD（采用上述載體）也表現(xiàn)出相同的趨勢(shì)[142]。像克拉霉素這樣的藥物給制劑科學(xué)家?guī)砹霜?dú)特的挑戰(zhàn)，因?yàn)樗谒嵝詐H下更易溶解，但對(duì)酸也敏感。克拉霉素在pH 6.8的濃度隨著載體親水性的增加而增加，即HPMC-AS > CMCAB > CAAdP。但是當(dāng)在更具生物相關(guān)性的pH轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，HPMC-AS的親水性更高，使藥物在pH 1.2時(shí)釋放更多，而藥物在pH 6.8時(shí)釋放更少。據(jù)推測(cè)，CMCAB-克拉霉素的弱相互作用使pH 1.2時(shí)釋放的藥物較多，pH 6.8時(shí)釋放的藥物較少。有趣的是，最疏水的聚合物，即CAAdP，防止藥物的酸降解（pH 1.2時(shí)），因此在pH 6.8時(shí)的釋放最多。

6.3乙烯基高分子

乙烯基高分子如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）已有超過75年的歷史。PVP由N-乙烯基吡咯烷酮單體單元組成，有不同規(guī)格（K12、K17、K25、K30和K90）[147]。PVP中的后綴“K”是從高分子在水溶液粘度獲得的值。在可用的規(guī)格中，K12至K30（相應(yīng)的分子量為2500至50, 000 Da）通常用于固體分散體[111]。較高規(guī)格的PVP水溶性差，明顯粘稠，因此難以加工。PVP的良好溶解性使其易于與具有不同溶解性的藥物一起噴霧干燥。PVP的一個(gè)嚴(yán)重缺點(diǎn)是其高吸濕性，因此在潮濕環(huán)境中儲(chǔ)存時(shí)會(huì)吸收更多的水[148]。高分子吸濕性是造成固體分散體無定形-無定形相分離的因素之一[149]。因此，將乙烯基吡咯烷酮與不溶于水的醋酸乙烯酯結(jié)合，得到的共聚物在各種溶劑中仍可溶，但疏水性稍強(qiáng)。聚（1-乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯）64（或PVP VA64）含有比例為6：4的1-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯。PVP K30能夠顯著提高難溶藥物（如替馬西泮[150]、姜黃素[151]、氯雷他定[152]、酮洛芬[153]、塞來昔布[154]和普羅布考[155]）的溶出速率。相同的載體將卡馬西平的固有溶出速率提高了2.7倍[156]。其他較少使用的乙烯基聚合物包括聚乙烯醇[157]和聚乙烯醇縮二乙氨基乙酸酯[158]。

藥物和高分子的分子間相互作用取決于所用的藥物和載體。值得注意的是，分子間相互作用的存在對(duì)于所研究的材料的無定形化可能不是必要的。乙烯基聚合物的吡咯烷酮部分有一個(gè)可以作為氫鍵受體的羰基。Weuts等人噴霧干燥制備了洛哌丁胺（游離堿）及其片段（片段1（F1）：4-二甲氨基-N，N-二甲基-2，2-二苯基-丁酰胺和片段2（F2）：4-（4-氯苯基）-4-哌啶醇）與兩種不同乙烯基聚合物（即PVP K30或PVP VA64）的固體分散體[159]。F2-PVP VA64固體分散體中存在藥物載體相互作用，但F2-PVP K30組合中不存在。這可以解釋PVP VA64系統(tǒng)（在<80%載藥量時(shí)沒有結(jié)晶）中F2比PVP K30系統(tǒng)（在<40%載藥量時(shí)沒有結(jié)晶）的更好的無定形化。但是在乙烯基高分子和F1或洛哌丁胺之間沒有產(chǎn)生氫鍵。這可歸因于較大的分子尺寸引起空間位阻和/或缺少質(zhì)子供體。洛哌丁胺-高分子分散體較穩(wěn)定，在整個(gè)藥物-高分子比例范圍內(nèi)未檢測(cè)到結(jié)晶。在比較這些固體分散體的儲(chǔ)存穩(wěn)定性時(shí)，發(fā)現(xiàn)F2-高分子系統(tǒng)比含有F1的系統(tǒng)更穩(wěn)定[148]。這歸因于F2分子由于與高分子形成氫鍵而具有較低的分子遷移速率。由于形成了穩(wěn)定的玻璃態(tài)，洛哌丁胺-PVP K30/PVP VA64系統(tǒng)在較低的載藥量下是穩(wěn)定的。在噴霧干燥過程中，疏水性藥物傾向于吸附在液體-空氣界面。固體分散體的這種表面組成是影響最終制劑潤濕性、溶解性和生物利用度的關(guān)鍵因素[160]。眾所周知，藥物在表面結(jié)晶比內(nèi)部快幾個(gè)數(shù)量級(jí)（甚至在低于Tg時(shí)）[161]。因此，無定形藥物的表面富集也會(huì)影響穩(wěn)定性。Dahlberg等人用PVP和HPMC制備了兩種藥物的固體分散體，并研究了其表面性質(zhì)[160]。發(fā)現(xiàn)固體分散體的表面富集取決于載體的選擇和藥物的疏水性。

應(yīng)當(dāng)注意，乙烯基高分子的存在會(huì)導(dǎo)致藥物在溶液中降解。這種現(xiàn)象會(huì)受到溫度和高分子濃度的影響。在溶液中存在PVP K30的情況下，替馬西泮以PVP濃度依賴性的方式降解[150]。因此，在乙烯基高分子存在的情況下，應(yīng)注意密切監(jiān)控API的穩(wěn)定性。

7. 多組分固體分散體

傳統(tǒng)的固體分散體由藥物和載體組成。隨著對(duì)穩(wěn)定化（在劑型和體內(nèi)環(huán)境中）、溶解度和生物利用度提高的機(jī)理的深入了解，研究人員正在探索添加第三種或甚至第四種組分以改善固體分散體性能。表1列出了用兩種以上組分制備的固體分散體的例子。添加表面活性劑如十二烷基硫酸鈉（SLS）、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（維生素E TPGS）、蔗糖單棕櫚酸酯（Sucroester 15）、泊洛沙姆407、Gelucire 44/14和50/13、硬脂酸聚烴氧40酯（Myrj 52）和Inutec SP1作為性能助劑，以改善加工性能或體內(nèi)性能。對(duì)表1的快速分析表明，由于改善了潤濕性和膠束增溶，表面活性劑在增加難溶藥物的溶解度方面非常有效。但是更高的增溶效果不一定轉(zhuǎn)化為更高的藥物滲透性和生物利用度[141]。事實(shí)上，有時(shí)通過增加溶解度和降低生長晶體的表面張力，表面活性劑可能會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)沉淀，這對(duì)于維持過飽和是有害的[162]。出于混溶性和制備方面的考慮，不可行加入大量的表面活性劑。許多表面活性劑在室溫下為液態(tài)，這會(huì)對(duì)制造和下游加工帶來麻煩。重要的是，添加第三種組分有可能改變噴霧干燥過程的各個(gè)方面，例如干燥動(dòng)力學(xué)、顆粒形成過程和所得產(chǎn)品的屬性。某些具有pH依賴性溶解度的藥物表現(xiàn)出低的溶出速率。加入pH調(diào)節(jié)劑可以改變固體分散體在溶解時(shí)的體內(nèi)微環(huán)境，從而促進(jìn)藥物釋放。研究者還探索了助流劑/抗粘附劑如膠體二氧化硅的共噴霧。這種添加劑可以作為低Tg藥物和靜電粉末噴霧干燥的加工助劑，避免粘附，減少靜電相互作用，從而提高產(chǎn)率。

如前所述，聚合物載體增加了固體分散體中無定形藥物的溶解度并使其穩(wěn)定。為了獲得高溶解度，需要額外組分具有親水性，而混溶性和穩(wěn)定性源于額外組分疏水性和與載體的相互作用[163]。采用高分子共混物或共載體系統(tǒng)可改善體系的穩(wěn)定性、溶出速率和生物利用度（表1）。高分子共混物的組合也可用于調(diào)節(jié)藥物釋放。需注意這種三元體系的挑戰(zhàn)是多種組分之間的混溶。